Safevi Tehdidi ve Nedenler
Şah Tahmasp liderliğindeki Safevi İran, Anadolu'daki Kızılbaş nüfusunu kışkırtarak Osmanlı'nın iç birliğini tehdit ediyordu. Doğu Anadolu üzerindeki hâkimiyet tartışmaları ve Irak'taki stratejik önem de çatışmanın sürmesine zemin hazırladı. Kanuni Sultan Süleyman, güneydoğu sınırını kalıcı biçimde güvence altına almak amacıyla büyük seferler düzenledi.
Bağdat'ın Fethi 1534
1534'te gerçekleştirilen seferde Sadrazam İbrahim Paşa öncü kuvvetlerin başında Tebriz'e girdi; ardından Kanuni, Bağdat'ı fethetti. Abbasi halifeliğinin tarihi başkenti olan Bağdat'ın alınması hem stratejik hem de sembolik açıdan büyük önem taşıyordu. Kanuni, burada Hz. Ali'nin Necef'teki türbesini ziyaret ederek Sünni ve Şii hassasiyetleri dengelemeye çalıştı.
Uzun Çatışma Dönemi
Takip eden yıllarda Safeviler Tebriz ve çevresini geri aldı; Osmanlı kuvvetleri ise birkaç kez daha sefere çıktı. Savaşın kesin bir galip üretememesi ve uzayan lojistik güçlükler, her iki tarafı da müzakere masasına itmekteydi. 1548-1549 seferi Tebriz'i geçici olarak yeniden Osmanlı kontrolüne aldı; ancak kalıcı tutmak mümkün olmadı.
Amasya Antlaşması 1555
1555'te imzalanan Amasya Antlaşması, Osmanlı ile Safevi arasındaki ilk resmi barış belgesidir. Antlaşmayla Irak ve Doğu Anadolu Osmanlı'ya bırakıldı; Azerbaycan ve batı İran Safeviler'de kaldı. Amasya Antlaşması, iki imparatorluk arasındaki sınırı yaklaşık yarım asır boyunca belirleyen tarihi bir uzlaşı olarak tarihe geçmiştir.