Çatışmanın Kökleri
Osmanlı-Safevi gerilimi, Yavuz Sultan Selim döneminde Çaldıran Muharebesi'yle (1514) doruk noktasına ulaşmış olsa da Kanuni dönemi de bu çatışmanın kesintisiz devam ettiği bir dönemdir. Teolojik açıdan Sünni-Şii ayrımı; stratejik açıdan ise Doğu Anadolu, Azerbaycan ve Irak üzerindeki hâkimiyet çatışmanın iki temel ekseniydi.
Kanuni'nin Seferleri
Kanuni Sultan Süleyman, Safevi cephesinde birden fazla sefer düzenledi. 1534'te Bağdat alındı; 1548-1549 seferinde Tebriz geçici olarak kontrol altına alındı. Ancak Osmanlı ordusunun uzun mesafeli lojistik güçlükleri ve Safeviler'in çökme yerine geri çekilme stratejisi benimsemesi, kalıcı toprak kazanımını zorlaştırdı. Güneydoğu sınırı ise görece daha sağlam biçimde Osmanlı'da kaldı.
Amasya Antlaşması 1555
Uzun ve yorucu çatışma serisinin ardından 1555'te Amasya Antlaşması imzalandı. Bu antlaşma, Osmanlı ile Safevi arasındaki ilk resmi barış belgesidir. Irak, Doğu Anadolu ve Gürcistan'ın büyük bölümü Osmanlı'ya bırakılırken Azerbaycan ve batı İran Safeviler'de kaldı. Antlaşma, yaklaşık yarım asır boyunca sınır gerilimini büyük ölçüde azalttı.