Saraya Geliş ve III. Murad'la Birlikteliği
Safiye Sultan'ın kesin kökeni tartışmalıdır; yaygın görüşe göre Venedikli Baffo ailesinden gelmektedir —dolayısıyla hem kendisinin hem de kaynanası Nurbanu'nun Venedikli kökenli olduğu ileri sürülmektedir. Sultan III. Murad'ın tek hasekisi sıfatını taşıyan Safiye, haremdeki konumunu ve annesi Nurbanu Sultan'ın saygınlığıyla pekiştirdi. Ancak Nurbanu ile Safiye arasındaki ilişki her zaman kolay değildi; iki güçlü kadın zaman zaman çatışan çıkarlarla hareket ediyordu.
Venedik ile Yazışmalar
Safiye Sultan'ın Venedik Cumhuriyeti ile sürdürdüğü yazışmalar, Osmanlı hareminin dış politikayla ne denli iç içe geçtiğini göstermektedir. Venedik elçileri Safiye'yi önemli bir siyasi muhatap olarak tanıyor; ona hediyeler gönderiyor ve karşılıklı ilgi gözetilmesi umuduyla çeşitli isteklerde bulunuyordu. Bu yazışmaların bir bölümü Venedik arşivlerinde korunmaktadır ve Osmanlı dış politika tarihinin alışılmışın dışında kaynaklarından birini oluşturmaktadır.
III. Mehmed'in Annesi Olarak Yükselmesi
Sultan III. Murad'ın Ocak 1595'te ölümünün ardından oğlu Şehzade Mehmed tahta çıktı ve Safiye Sultan Valide Sultan unvanını aldı. Bu noktadan itibaren Safiye'nin saray içi nüfuzu, kaynanası Nurbanu'nunkini bile geride bırakacak boyutlara ulaştı. Sadrazam atamalarından ticaret kararlarına uzanan geniş bir alanda söz sahibi oldu; Venedik ile yazışmalarını sürdürdü ve yabancı elçiler tarafından İstanbul'daki en etkili siyasi figürler arasında sayıldı. Safiye Sultan, Osmanlı tarihinde "Kadınlar Saltanatı"nın en güçlü halkasını temsil eder.