Gerilimin Tırmanması
Çaldıran'dan dönen Yavuz'a Memlük Sultanı Kansu Gavri, Kayseri ve Bozok sancaklarının Dulkadir Beyliği'ne geri verilmesini talep eden elçiler gönderdi. Yavuz bu talebe, "Sultanınız mertse, hutbe ve sikkede isminin anılması gibi saltanat haklarını Mısır'da muhafaza etsin!" yanıtını verdi. Bu cevap, iki devlet arasındaki savaşın kaçınılmazlığını ilan ediyordu.
Stratejik Aldatmaca
Yavuz, asıl niyetini gizlemek için Kansu Gavri'ye seferin İran üzerine olduğunu bildirdi. Öte yandan Veziriazam Sinan Paşa'yı öncü kuvvetlerle Kayseri'ye gönderdi ve iki ordu Maraş civarında birleşti. Mısır Sultanı aldatmacayı fark etti ve Halep'e geldi; Osmanlı elçilerini hapsettirdi, sakallarını kestirip uyuz bir eşeğe bindirerek geri gönderdi. Savaş artık kaçınılmazdı.
Mercidabık Ovası'nda Karşılaşma
24 Ağustos sabahı Halep'in 55 km. kuzeyindeki Mercidabık Ovası'nda iki ordu yüz yüze geldi. Osmanlı topçuluğu yine belirleyici oldu; 300 top Memlük hatlarında gedikler açtı. Sekiz saat süren çarpışmanın ortasında Memlük Sultanı Kansu Gavri felç geçirerek öldü. Komutanını yitiren Memlük ordusu bozguna uğradı. Osmanlı elçilerini Kansu Gavri'nin öldürmek üzere getirdiği hazine de ele geçirildi; içinde "İstanbul yürüyüşü" için biriktirilen 100 kantar altın ve 200 kantar gümüş vardı.
Halifelik Meselesi ve Sonrası
Halep'te kılınan ilk Cuma namazında hutbe Yavuz Sultan Selim adına okundu. Hatip kendisinden "Mekke ile Medine'nin hâkimi" olarak söz edince Yavuz sözünü keserek "Hâkim değil, hadimiyim (hizmetkârıyım)" dedi. Böylece halifelik son Abbasi halifesinden Osmanlı hanedanına geçmiş oldu. Ardından Suriye, Lübnan ve Filistin kolaylıkla Osmanlı'ya bağlandı ve Mısır yolu açıldı.